精確醫學(xué)：不僅是簡(jiǎn)單的基因組測序
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發(fā)布時(shí)間：2016-09-06
國內在介紹和討論精確醫學(xué)時(shí)，大多只強調基因組序列分析的重要性，給人造成一種“基因組測序”是精確醫學(xué)必由之路的幻象。但事實(shí)上，“十八般武藝齊上陣”的策略才是精確醫學(xué)真正倡導的。2015年初，美國國立衛生研究院 （NIH）主任弗朗西斯·柯林斯 （Frans Collins）和美國曾任國立癌癥研究所所長(cháng)的哈羅德·瓦慕斯 （Harold Varmus）在介紹美國的精確醫學(xué)計劃時(shí)，這樣寫(xiě)到：“項目參與者被要求同意對其進(jìn)行全面地生物學(xué)分析（包括細胞種類(lèi)、蛋白質(zhì)、代謝分子、RNA以及DNA；當經(jīng)費允許時(shí)可進(jìn)行全基因組測序）和行為分析，并與其電子健康檔案相聯(lián)”[1]。
1、系統生物學(xué)是精確醫學(xué)的“抓手”
“精確醫學(xué)”并非美國總統奧巴馬首創(chuàng )。早在2011年，美國國家研究理事會(huì )就發(fā)布了相關(guān)的戰略研究報告：《邁向精確醫學(xué)——構建生物醫學(xué)研究的知識網(wǎng)絡(luò )和新的疾病分類(lèi)法》 （Toward Precision Medicine： Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy）（以下簡(jiǎn)稱(chēng)“邁向精確醫學(xué)”），明確提出了“精確醫學(xué)”的概念及其核心內涵[2]。該報告認為，“要建立這樣一種醫學(xué)模式：將個(gè)體的臨床信息和分子特征來(lái)構建一個(gè)巨大的‘疾病知識網(wǎng)絡(luò )’，并通過(guò)這種知識網(wǎng)絡(luò )來(lái)支持精確診斷和個(gè)體化治療”[2]。該疾病知識網(wǎng)絡(luò )的特點(diǎn)是，把個(gè)體的基因組、蛋白質(zhì)組以及代謝組等各種分子數據與臨床信息、社會(huì )行為和環(huán)境等不同層級、不同維度的數據進(jìn)行整合，其目的是“獲取決定個(gè)體健康狀態(tài)的極端復雜的影響因子或發(fā)病機理”[2]。換句話(huà)說(shuō)，“精確醫學(xué)”的主要任務(wù)是為每一個(gè)體構造一個(gè)整合了各種相關(guān)信息的知識網(wǎng)絡(luò )。
筆者認為，精確醫學(xué)所強調的多種數據整合策略正是體現了生命科學(xué)領(lǐng)域新興交叉學(xué)科“系統生物學(xué)” （Systems Biology）的精髓：首先是要把生物系統內基因、蛋白質(zhì)等不同種類(lèi)的分子組成成份整合在一起進(jìn)行研究；其次，對于多細胞生物而言，系統生物學(xué)還要實(shí)現從分子到細胞、組織、個(gè)體的各個(gè)層次的整合。系統生物學(xué)的指導思想是整體論和系統論，認為生物體是高度復雜的龐大系統，不能只考慮局部，某一類(lèi)分子，甚至不能僅考慮一個(gè)層次，需要從多層次和多因素相互作用的全局性角度進(jìn)行整合研究，才能完整地認識和揭示生命的復雜生理和病理活動(dòng)。
2、為什么要系統獲取人體信息？
雖然機體內遺傳信息的傳遞基本遵循“中心法則”，從DNA傳遞到RNA，再到蛋白質(zhì)；但是，其傳遞過(guò)程不是“高保真”的，通常伴有不同程度的“噪音”。例如，對結直腸癌組織的基因組和蛋白質(zhì)組的比較研究表明，腫瘤細胞有些蛋白質(zhì)上的氨基酸變異并沒(méi)有對應的基因組序列變異[3]。顯然，僅僅進(jìn)行基因組測序是難以了解很多在轉錄水平和蛋白質(zhì)水平才出現的新變化。已有大量研究工作對DNA甲基化修飾和組蛋白翻譯后修飾等表觀(guān)遺傳變化與腫瘤發(fā)生發(fā)展的關(guān)系進(jìn)行了揭示。因此，要研究腫瘤的發(fā)生發(fā)展，不僅需要檢測基因組的序列變異，還需要檢測表觀(guān)遺傳學(xué)信息。這些工作提示，生物體不同分子層次之間不是一種線(xiàn)性關(guān)系，一個(gè)層次上的信息不能全部地反映出其它層次的性質(zhì)和變化，在每一個(gè)層次的研究都是有必要的。
生物復雜系統最主要的特點(diǎn)是，每個(gè)活動(dòng)都是眾多不同的基因、蛋白質(zhì)、代謝小分子之間相互作用的結果；生物體內找不到“單干戶(hù)”，全是“工作團隊”。需要強調的是，這種觀(guān)點(diǎn)引出了整體論與還原論在看待生物分子功能時(shí)的重要區別。整體論者認為，生物分子的功能不是確定不變的，而是取決于具體環(huán)境下與其發(fā)生相互作用的其它分子。與之相反，還原論者認為，每個(gè)特定的生物分子具有某種固定不變的生物學(xué)功能；就如同曾經(jīng)在中國上世紀70年代末流行的印度電影《流浪者》的一句名言，“法官的兒子永遠是法官，賊的兒子永遠是賊”。
決定論觀(guān)點(diǎn)在腫瘤研究中特別盛行：人們通常把研究中找到的腫瘤相關(guān)基因賦予一個(gè)具有明確功能指向的稱(chēng)謂，要么是促進(jìn)腫瘤生長(cháng)的“癌基因” （oncogene），如前面提到的KRAS基因；要么是抑制腫瘤生長(cháng)的“抑癌基因” （tumor-suppressing gene），如大名鼎鼎的p53基因。筆者實(shí)驗室在不久前的一項研究中發(fā)現，p53基因與某些基因共同工作時(shí)確實(shí)表現為抑制腫瘤生長(cháng)；但令人吃驚的是，如果將實(shí)驗條件進(jìn)行特定改變，同一個(gè)細胞內的p53基因將與另外一些合作伙伴在一起促進(jìn)腫瘤的生長(cháng)，而抑制p53的活性將抑制腫瘤的生長(cháng)；此時(shí)p53基因的表現就像一個(gè)標準的癌基因[4]。顯然，各種生物分子間相互作用的信息也難以簡(jiǎn)單地從基因組序列的測定中獲取，要依靠轉錄組、蛋白質(zhì)組和相互作用組等不同組學(xué)層次的分析與數據整合。
3、不可忽略的環(huán)境因素
人體的體內和體表存在大量的細菌。有研究者甚至把腸道菌群基因組稱(chēng)為“人體第二基因組”。據估計，人體腸道菌群基因組的基因總數大約是人類(lèi)基因組的100倍，有近300萬(wàn)個(gè)基因?？梢哉f(shuō)，只有把腸道菌群基因組和人類(lèi)基因組結合在一起，才算是完整的人體遺傳全景圖。近年來(lái)，越來(lái)越多的研究工作表明，腸道菌群作為人體復雜系統的一個(gè)重要組成部分，廣泛參與了機體的各種生理和病理活動(dòng)。例如，有研究指出，腸道菌群中一種名為核粒梭菌 （Fusobacterium nucleatum）的細菌能促進(jìn)結直腸癌的形成。顯然，要想完整地認識和有效地解決復雜性疾病，不僅需要研究人體自身的基因、蛋白質(zhì)、細胞和組織，而且對隱藏在機體內腸道菌群的研究也不可或缺。在“邁向精確醫學(xué)”的報告中，作者也專(zhuān)門(mén)強調了這一點(diǎn)：“對人體微生物菌群及其功能認識的不斷深入，將幫助我們實(shí)現疾病分類(lèi)，研制針對人體及人體寄生病菌的藥物”[2]。
遺傳因素作為內因，在腫瘤和糖尿病等復雜性疾病的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。但環(huán)境作為外因也不可忽略，有時(shí)候其重要性甚至會(huì )超過(guò)機體的內因。不久前美國科學(xué)家通過(guò)計算方法，比較了作為內因的干細胞分裂能力與環(huán)境等外部因素在不同類(lèi)型腫瘤發(fā)生中貢獻大小。其結論是，內在風(fēng)險因素只占整個(gè)癌癥風(fēng)險的10~30%，而外部風(fēng)險因素則在癌癥形成中起到了主要作用[5]。作為針對復雜性疾病的精確醫學(xué)，環(huán)境等外部因素顯然也是需要進(jìn)行整合研究的主要內容。在“邁向精確醫學(xué)”的報告中，作者以“暴露組” （Exposome）為例，介紹了在人一生不同階段可能對其有致病影響的暴露因素，包括物理環(huán)境、居住條件、生活習慣和社會(huì )因素等；這些都是精確醫學(xué)不能忽略的內容[2]。
4、美國精確醫學(xué)的研究策略
為落實(shí)奧巴馬總統2015年初提出的精確醫學(xué)計劃——建立100萬(wàn)美國志愿者人群的精確醫學(xué)隊列并采集相關(guān)信息，美國政府提出了一個(gè)“精確醫學(xué)先導專(zhuān)項” （The Precision Medicine Initiative，PMI）。2015年9月，該專(zhuān)項的工作小組向美國國立衛生研究院提供了一個(gè)研究報告，詳細分析了如何實(shí)施這項任務(wù)：“為了成功實(shí)施‘精確醫學(xué)先導隊列項目’ （PMI Cohort Program，PMI-CP），需要采用成熟的以及全新的方法和技術(shù)來(lái)進(jìn)行數據采集和管理”[6]；其核心數據集包括電子健康檔案、健康保險信息、問(wèn)卷調查表、可穿戴設備健康信息采集以及生物學(xué)數據（各種組學(xué)數據、腸道菌群數據）等5大類(lèi)型 [6]。
從以上對兩份美國精確醫學(xué)報告的介紹來(lái)看，美國人正是把整合型研究策略作為開(kāi)展相關(guān)研究工作的“抓手”。這種整合型策略注重從個(gè)體有關(guān)層次盡可能完整地獲取數據，包括個(gè)體的微觀(guān)層次（基因組、轉錄組、蛋白質(zhì)組、代謝組等）、個(gè)體的宏觀(guān)層次（分子影像、行為方式、電子健康檔案等）、個(gè)體的外部層次（腸道菌群、物理環(huán)境、社會(huì )條件等）；然后對這些不同層次的數據利用各種信息分析技術(shù)進(jìn)行整合，形成一個(gè)各個(gè)信息層之間不同類(lèi)型數據有著(zhù)高度連接的疾病知識網(wǎng)絡(luò )；“理想情況下，每個(gè)信息層與其它所有各信息層之間都形成連接：使得‘征兆和癥狀’與基因突變相連，基因突變與代謝缺陷相連，暴露組與表觀(guān)基因組相連，等等”[2]。因此，采用整合型研究策略建構“疾病知識網(wǎng)絡(luò )”，就是“Precision Medicine” 的第二個(gè)特征。（轉載于生物谷）
