miRNA提高腫瘤免疫療法效率
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發(fā)布時(shí)間：2016-09-06
2016年7月18日 訊 /生物谷BIOON/ --過(guò)去幾十年來(lái)，基于疫苗的免疫療法在治療癌癥方面取得了長(cháng)足的發(fā)展。然而，這類(lèi)方法的抗癌效率卻由于腫瘤的免疫耐受效應而變得十分有限。樹(shù)突狀細胞是天然免疫與后天免疫的橋梁，它對腫瘤免疫反應的啟動(dòng)一級調節都具有重要的作用。不幸的是，在腫瘤微環(huán)境中DC往往缺乏成熟的條件，而且功能也不完全，與之相隨的還有Treg細胞的增殖以及常規T細胞的抑制。這些現象最終導致了腫瘤的免疫耐受以及免疫逃逸。因此，如何重新誘導腫瘤相關(guān)DC在體內的功能是提高腫瘤免疫療法效率的關(guān)鍵。
目前，TLR的一些配體物質(zhì)已經(jīng)被用于開(kāi)發(fā)癌癥疫苗以及DC相關(guān)的癌癥免疫療法。具體來(lái)講，這些物質(zhì)能夠促進(jìn)DC的成熟進(jìn)而誘導下游T細胞的活化。然而，腫瘤相關(guān)DC的失活使得其對TLR配體物質(zhì)的感受能力下降，這造成了癌癥免疫療法的阻礙。因此，如何提高腫瘤相關(guān)DC對TLR配體物質(zhì)而靈敏度成為增強抗癌免疫反應的一大研究方向。
miRNA是一類(lèi)短鏈的非編碼RNA，它們參與了基因的翻譯抑制以及mRNA的降解過(guò)程。以前的研究發(fā)現miRNA在代謝、細胞增殖、分化、細胞凋亡以及發(fā)育中具有重要的作用。miRNA的失調會(huì )引發(fā)多種機體的異常反應，包括癌癥、心血管疾病、神經(jīng)發(fā)育疾病以及肝臟疾病。特別地，研究表明miR-148/152能夠通過(guò)調節鈣調素依賴(lài)蛋白激酶IIa的活性來(lái)抑制DC中TLR的信號傳遞。另外，DNA的甲基化對于DC的發(fā)育與功能也具有同樣重要的作用。
為了研究miRNA在調節DC響應TLR信號中的作用，來(lái)自中科院深圳先進(jìn)技術(shù)研究院的Yifan Ma課題組進(jìn)行了深入研究，相關(guān)結果發(fā)表在最近一期的《Journal of Immunology》雜志上。
首先，作者比較了普通DC與腫瘤相關(guān)DC中各類(lèi)免疫因子的表達情況。結果顯示：腫瘤相關(guān)DC中CD86、MHCII、B7-H1等蛋白的表達水平都有明顯下降。與此相反，腫瘤相關(guān)DC中miR148a、miR148b以及miR152的表達量相比常規DC有明顯提高。
進(jìn)一步，作者發(fā)現腫瘤相關(guān)DC中DNA甲基轉移酶1（DNMT1）的水平相比常規DC有60%的下降，而這一下降是由上述miRNA介導的基因表達抑制效應導致的。DNMT1的下調導致CD83、MHCII、IFN-B以及IL-12等免疫因子表達水平的降低，而且導致DC在感受TLR-3信號時(shí)的反應程度的下降。
最后，作者人為地抑制了miR-148a的活性，并使用poly（I:C）對腫瘤相關(guān)DC進(jìn)行刺激。結果顯示，miRNA活性的抑制能夠使得DC對TLR配體刺激的靈敏度提高，并促進(jìn)DC的成熟以及免疫因子的釋放。
綜上，作者認為針對miRNA的修飾能夠有效提高腫瘤相關(guān)DC的成熟與活化水平，并提高腫瘤免疫療法的效率。
