來(lái)自麻省總醫院(MGH)癌癥中心及波士頓大學(xué)醫學(xué)院(BUSM)的研究人員，發(fā)現了第一種潛在的治療方法來(lái)靶向幾種侵襲性腫瘤用以維持增殖能力的一條信號通路。用一種小分子阻斷這一信號通路中的一個(gè)關(guān)鍵步驟——端粒替代延長(cháng)(alternative lengthening of telomeres,ALT)機制進(jìn)行治療，就能夠抑制ALT陽(yáng)性腫瘤細胞的生長(cháng)及存活。這項重要的研究發(fā)現發(fā)表在1月16日的《科學(xué)》（Science）雜志上。

      論文的共同通訊作者、麻省總醫院癌癥中心科學(xué)副主任Lee Zou博士說(shuō)：“鑒別出一些可預示癌細胞脆弱點(diǎn)的遺傳標記物，以及開(kāi)發(fā)出利用這樣的弱點(diǎn)的新藥，是當今腫瘤研究的一個(gè)焦點(diǎn)。癌細胞必須依賴(lài)于端粒酶或是ALT信號通路來(lái)繞過(guò)正常的細胞老化和死亡過(guò)程。我們的研究結果為治療ALT陽(yáng)性癌癥，包括骨肉瘤、膠質(zhì)母細胞瘤和某些胰腺腫瘤指出了新方向?！?/span>

      端粒是定位在染色體末端的DNA重復序列，其發(fā)揮重要的保護作用，確保了細胞不會(huì )在每次的細胞分裂時(shí)丟失寶貴的遺傳信息。當端粒侵蝕到極短的長(cháng)度時(shí)，它們會(huì )向細胞發(fā)送信號告知細胞停止分裂，以確保遺傳信息維持完整性，但這卻限制了細胞的壽命。癌細胞已進(jìn)化至可通過(guò)不斷地延伸這些侵蝕的端粒，來(lái)克服這種持續的耗損，促進(jìn)細胞永生。

      癌細胞中有兩個(gè)主要的端粒延伸信號通路。最常見(jiàn)的信號通路依賴(lài)于端粒酶來(lái)延長(cháng)端粒。而了解甚少的ALT信號通路則是通過(guò)與其他染色體的DNA序列進(jìn)行同源重組來(lái)延長(cháng)端粒。

      研究人員調查了在利用ALT信號通路的癌細胞中，幾個(gè)關(guān)鍵蛋白的作用及表達發(fā)生改變的情況。他們將焦點(diǎn)放在了DNA修復和重組的一個(gè)主要調控因子——稱(chēng)作為ATR的蛋白質(zhì)上，由此證實(shí)了這一蛋白也在A(yíng)LT信號通路的調控中發(fā)揮至關(guān)重要的作用。他們發(fā)現，ATR抑制劑VE-821和AZ20可以在一組癌細胞系中選擇性地除去ALT陽(yáng)性骨肉瘤細胞和膠質(zhì)母細胞瘤細胞，抑制它們通過(guò)同源重組來(lái)延伸端粒的能力，促使這些細胞死亡。

      論文的共同通訊作者及主要作者、波士頓大學(xué)醫學(xué)院藥理學(xué)和實(shí)驗治療學(xué)及醫學(xué)助理教授Rachel Flynn博士說(shuō)：“這項研究表明，抑制ATR可能是治療依賴(lài)于A(yíng)LT信號通路的一些癌癥，包括60%的骨肉瘤和40-60%膠質(zhì)母細胞瘤的一種重要的新策略。這樣的靶向治療只會(huì )影響癌細胞，而對于周?chē)慕】到M織則影響甚微，這有可能可以將傳統癌癥治療體驗的那些嚴重的、令人虛弱的副作用降至最小程度?！?/span>

     盡管當前有一些利用端粒酶抑制劑來(lái)治療癌癥的臨床實(shí)驗正在進(jìn)行之中，多達10%的腫瘤卻并不利用端粒信號通路，因此對這些藥物沒(méi)有反應。Flynn說(shuō)：“目前測試腫瘤利用的是端?；駻LT信號通路還沒(méi)有成為一種常規。如果VE-821或其他的ATR抑制劑能夠在臨床上取得成功，將支持開(kāi)展這樣的測試，并有可能為一些抵抗傳統化療的癌癥開(kāi)發(fā)出更為個(gè)體化的靶向治療方案?！?/span>